1998年，吴佩慈推出了《AllMyPace》、《Pace》和
《挑剔》三张专辑。
2002年，她出演了电视剧《流星花园Ⅱ》。
2005年3月，她出版自己首本美容书《美丽达人》；4月，她推出了专辑《LookAtMe》；12月，吴佩慈获得“芭比奖”，成为首位获此殊荣的中国台湾女艺人，这也是华人首次获奖。同年，她还获得了腾讯风尚星光大道奖。
2007年，吴佩慈出席了东方卫视明星秀《劳动最光荣》发布会并参与第一期节目的录制。同年7月，吴佩慈在“2007粤港十年网娱盛典”颁奖晚会上获颁最具风情女艺人奖。同年12月，她被《风度》杂志评为年度最具人气封面女星。
2008年，吴佩慈作为主持人登上央视中秋晚会的舞台。10月，她发行EP《夜光航线》。辑中共收录了四首歌曲，都是描写恋爱中女人的心情。12月，吴佩慈出演了吴镇宇执导的电影《追影》，并在影片中担任女主角。
2009年，吴佩慈出演了程珑导演处女作《终极匹配》；3月，她作为“娱乐庆典十周年”代言人出席此次活动；8月，她正式宣布加盟了徐静蕾执导的《杜拉拉升职记》，演绎都市女白领；11月，她出演的《熊猫大侠》上映，它在这部电影中首次尝试了颠覆自己已往形象的表演。
2010年4月，她主演的电影《预审》上映。6月12日，她踏上了上海电影节的星光大道，这也是她主演的《剑雨》首次正式亮相。9月，她主演的《密室之不可告人》首曝造型照，影片于10月29日上映，3天全国票房近千万元。
2013年3月，吴佩慈亮相巴黎秋冬时装周Carven专场秀。4月12日，吴佩慈出演的治愈系浪漫爱情电影《分手合约》上映，影片上映10天累计票房已超过1.45亿。8月9日，她出演的性感喜剧《一夜惊喜》上映。
2014年11月13日，13日她受邀出席活动。她在活动上宣布“将全面退出演艺圈”。